Research

研究内容

免疫系は、病原菌などの異物を「非自己」と認識し排除する生体防御システムです。しかし、自己と非自己の識別機構は完璧ではありません。状況に応じて適切に免疫応答が制御されないと、自己免疫疾患や感染症などで起こる慢性炎症や、さらには腫瘍の増悪化に繋がることがあります。腫瘍においては、がん細胞由来の変異タンパク質など(がん抗原)が「非自己」として免疫系の攻撃対象となります。しかし腫瘍周囲で免疫抑制が誘導されたり、免疫原性が低い「自己もどき」の様相がとられるなどして、免疫系による攻撃を回避する仕組みが起こります。こうした腫瘍の免疫環境は、免疫細胞とがん細胞だけでなく、腫瘍周囲の間葉系細胞や血管内皮細胞など様々な組織構成細胞との相互作用が深く根付いていることがわかりつつあります。我々はこれまで、免疫細胞―組織構成細胞との相互作用に着目し、免疫疾患、骨関節疾患、がんなどの病態機構の研究に取り組んでまいりました。本研究室では、「免疫系を軸とした異種細胞間ネットワーク」を切り口に、がんや慢性炎症疾患の病変部の免疫環境をコントロールすることで、疾患予防・治療戦略を打ち出し、革新的医療技術開発に繋げていくことを目指しています。

がん骨転移の

病態形成機構の解明

More>

免疫細胞ー組織構成細胞クロストーク

から読み解く疾患の克服

More>

がん骨転移の病態形成機構の解明

近年がんの検査技術の進歩によりがんの早期発見が可能となり、さらに抗がん剤や免疫療法等の治療法も増え、がん患者の延命がえられる時代になりました。一方で患者の生存期間延長に伴い、遠隔臓器へのがん転移に関わる問題が顕在化し、がん患者の死亡の最大要因となっています。特に骨は代表的な転移標的臓器であり、骨への転移は骨痛、病的骨折、脊髄圧迫による麻痺などQOL(Quality of life, 生活の質)低下に直結する症状を起こし予後不良をもたらしますが、いまだ骨転移に対する根治療法はありません。ましてや、原発巣でのがん発生後に骨転移を予防できる手段も存在しません。

骨は強固であたかも静的な組織のように捉えられがちですが、実際は骨の古い組織が分解されて新しい組織に置き替えられることで恒常性が維持されています。この再構築過程を骨リモデリングと呼び、骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収とのバランスによって制御されています。骨芽細胞は間葉系幹細胞由来ですが、破骨細胞は血球系・免疫細胞系統に属し、破骨細胞の分化にはRANKLと呼ばれるサイトカインから刺激を受け取ることが必要です。

がん骨転移では、このRANKLの機能が深く病態に関わっています。骨は増殖因子を豊富に含み、がん細胞に対して肥沃な環境を提供します。一方、がん細胞は骨に転移すると、骨芽細胞などに作用して破骨細胞分化誘導因子RANKLの発現を亢進させ、破骨細胞による骨吸収を促します。その結果、骨基質中の増殖因子が放出され、それらががん細胞に作用することでさらなる腫瘍の増殖を促すことになります。がん細胞〜骨芽細胞〜破骨細胞が織りなすこうした悪循環はTumor Vicious Cycleと呼ばれ、肺がんや乳がんなどで起こる溶骨型骨転移の病態の根幹を築いています。一方、RANKLは膜型として細胞膜上に発現する他、細胞外領域で切断されて可溶型としても産生されることがしられています。私どもは、生理的な骨リモデリングや閉経後骨粗鬆症、腫瘍誘導性の骨溶解には可溶型RANKLではなく膜型RANKLが重要である一方、骨由来の可溶型RANKLはがん細胞に直接作用し、骨への走化性を促すことで骨転移を誘導することを発見しました(Asano, Okamoto et al, Nature Metab, 2019)。さらに新規RANKL低分子阻害剤が骨転移を抑制することを明らかにした(Nakai, Okamoto et al, Bone Res 2019)。乳がん患者では血中の可溶型RANKL濃度が骨転移発生率と相関することや、前立腺癌患者では抗RANKL抗体投与により骨転移の発症が遅延することなどが報告されており、ヒトでも骨転移の発症を予見できるバイオマーカーとしての有効性や、可溶型RANKLを標的とした骨転移制御の有効性が示されつつあります(総説:Okamoto, J Bone Miner Metab, 2021)。

また、骨髄は成体造血の場であり、免疫細胞の源として要となる臓器です。骨髄造血環境は血球系、間葉系、血管系など多様な細胞集団から構成され、綿密な細胞間ネットワークにより制御されています。そのため、炎症などの病的な刺激が、骨構成細胞へ作用すると骨髄造血に大きく影響が波及します。私どもはこれまで、骨芽細胞がリンパ球前駆細胞ニッチを形成すること、敗血症時には骨芽細胞の消失が原因でリンパ球減少症が起こることを明らかにしました (Terashima, Okamoto et al, Immunity, 2016)。またT細胞をはじめとした様々な免疫細胞は破骨細胞や骨芽細胞の分化や機能を撹乱させ、骨リモデリングに影響を与えることが知られており(総説:Okamoto et al, Bone, 2023)、関節リウマチなどの炎症が伴う骨関節疾患の病態形成に深く関わっています(下記「免疫細胞ー組織構成細胞クロストークから読み解く疾患の克服」を参照)。骨転移でも、無秩序な腫瘍の進展により骨髄環境は大きく変容します。現在、骨髄の構成細胞と免疫細胞との相互連関を軸にした腫瘍微小環境の理解に取り組み、「骨」「がん細胞」「免疫細胞」の三者の関係性に基づいた複合的がん療法の分子基盤創出を目指しています。

関連日本語総説:

岡本一男: 骨と免疫、がんにおける可溶型RANKL、臨床リウマチ 31(4):336-342 (2019)

岡本一男、高柳広 : 骨におけるT細胞の役割、リウマチ科 (科学評論社)、71 (1) (2024)

免疫細胞ー組織構成細胞クロストーク

から読み解く疾患の克服

自己免疫疾患では、免疫系と、その攻撃対象となる自己組織との相互作用が炎症の蔓延化や組織破壊などの多様な生体反応を生み出すことになります。私どもはこれまで、免疫応答の中枢を担うヘルパーT細胞に着目し、自己免疫疾患におけるT細胞の分化・活性化から組織破壊に至る一連の病態誘導プロセスの解明に取り組んできました。関節リウマチでは、IL-17産生ヘルパーT細胞・Th17細胞が滑膜線維芽細胞に作用し、破骨細胞分化必須因子RANKLの発現を誘導することで、破骨細胞が活性化し骨破壊が惹起されます(総説: Okamoto et al, Physiol Rev, 2017)。また多発性硬化症では、免疫特権臓器である脳・脊髄に炎症細胞が集積することが、中枢神経組織内の慢性炎症の要因になります。多発性硬化症では、Th17細胞上のRANKLが、血管脳関門を構成するアストロサイトに作用してケモカインCCL20産生を誘導し、中枢神経組織への炎症細胞浸潤を促すことを明らかにしてきました(Guerrini, Okamoto et al, Immunity, 2015)。さらにTh17細胞の分化機構(Okamoto et al, Nature, 2010)や、末梢CD4 T細胞、CD8 T細胞の維持・活性化に関わる新規のサイトカインシグナル制御機構など(Inoue, Okamoto et al, Immunity, 2015)、T細胞の分化・機能の制御メカニズムの解明に取り組み、自己免疫疾患などの慢性炎症疾患に対する治療法開発の分子基盤の構築に繋げてきました。

関節リウマチなどに代表される炎症性骨破壊では、T細胞の異常な活性化が起因となり、骨吸収が亢進する病態です。一方、単なる免疫系による標的組織への攻撃という点だけでなく、免疫系は組織の修復過程にも深く関与します。たとえば骨折後の骨再生においても免疫細胞と組織構成細胞との相互作用が重要な役割を果たします。私どもは、骨折時には、損傷周囲組織で即座にIL-17産生型γδT細胞が増加し、PDGFα+Sca1+間葉系幹細胞集団に作用することで骨芽細胞分化を誘導し、骨の修復を促すことを明らかにしました (Ono, Okamoto et al, Nature Commun, 2016)。本成果は筋骨格系におけるγδT細胞に関する初めての報告となり、また骨形成性変化を伴う乾癬性関節炎や強直性脊椎炎の病態機序とIL-17標的薬による疾患制御という観点でも、重要な知見を提供できたと考えられます。

以上のように、T細胞の分化・機能制御のメカニズム、ならびに免疫細胞と組織構成細胞との相互作用メカニズムを理解することで、免疫制御破綻から生じる疾患の病態形成機序の解明を目標としています。さらにT細胞を中心とした免疫応答の新規制御アプローチを確立することで、抗腫瘍免疫応答の効率的な誘導法の開発にも目指しています。